腫瘤免疫療法將迎來飛躍

腫瘤的免疫療法根據(jù)是否主動(dòng)促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答分為主動(dòng)免疫治療及被動(dòng)免疫治療，前者如腫瘤疫苗，后者主要包括抗體、殺傷性細(xì)胞和細(xì)胞因子（干擾素、白介素、集落刺激因子）等。腫瘤疫苗包括細(xì)胞瘤苗、蛋白多肽瘤苗以及核酸瘤苗等，通過提取腫瘤抗原進(jìn)行免疫接種，從而促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答。

樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗在腫瘤免疫治療的臨床研究中取得了突破性的進(jìn)展，并已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。DC疫苗是將體外培養(yǎng)的負(fù)載腫瘤抗原的DC導(dǎo)入體內(nèi)，這些DC通過抗原提呈功能及分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)腫瘤抗原特異性Th1細(xì)胞增殖活化，并進(jìn)一步促進(jìn)NK細(xì)胞及CTL活化，介導(dǎo)腫瘤殺傷。然而，在某些情況下，（非成熟或者調(diào)節(jié)性）DC在體內(nèi)也可能促進(jìn)Th17、Th2、Treg型細(xì)胞，從而引起對(duì)機(jī)體不利的促進(jìn)腫瘤生長的效應(yīng)。如何選擇性“趨利避害”成為DC疫苗的主要挑戰(zhàn)。研究表明I型/II型干擾素聯(lián)合TNF-α或TLR配體刺激誘導(dǎo)的DC1被證明有效誘導(dǎo)Th1型反應(yīng)，其中各種活化型DC進(jìn)入多個(gè)腫瘤治療臨床試驗(yàn)研究中。

靶向腫瘤的蛋白及多肽的疫苗被證明能夠刺激CD4+及CD8+T細(xì)胞活化，然而由于此類疫苗激發(fā)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度不夠而限制了其發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。目前，此領(lǐng)域一個(gè)主要的前沿?zé)狳c(diǎn)是TLR配體對(duì)多肽疫苗的佐劑效應(yīng)。研究表明，TLR配體（TLR3配體、TLR4配體、TLR7/8配體及TLR9配體）作為佐劑與多肽疫苗聯(lián)合使用，通過促進(jìn)APC及NK細(xì)胞活性，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。而在CPG為佐劑的多肽疫苗中加入PD-1及TIM-3阻斷性抗體可能具有增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫應(yīng)答，以及削弱腫瘤誘導(dǎo)的T細(xì)胞失活從而克服腫瘤逃逸的效應(yīng)。

基因工程策略用于腫瘤的免疫治療在臨床中也顯示出一定前景。將攜帶目的基因的質(zhì)粒或病毒等載體（逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、腺病毒、牛痘病毒）導(dǎo)入機(jī)體，通過APC 的攝取及抗原提呈，激活抗腫瘤抗原的細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答。如何增強(qiáng)外源性基因引發(fā)的免疫應(yīng)答成為核酸疫苗的技術(shù)難點(diǎn)。研究表明，共同導(dǎo)入表達(dá)IL-2或IL-12的質(zhì)粒能增強(qiáng)DNA疫苗的抗腫瘤效應(yīng)。另一種方法是將重組表達(dá)載體導(dǎo)入自體腫瘤細(xì)胞，以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。增強(qiáng)核酸疫苗的免疫原性一方面可通過同時(shí)導(dǎo)入免疫刺激分子如GM-CSF或CD40L等的表達(dá)基因，另一方面可通過初免-加強(qiáng)（Prime-boost）策略。研究表明用質(zhì)粒DNA初始T細(xì)胞免疫應(yīng)答，繼而用病毒DNA加強(qiáng)免疫應(yīng)答，這種基因免疫療法在實(shí)驗(yàn)性治療腫瘤試驗(yàn)中已顯示出良好療效。

自1995年美國FDA批準(zhǔn)*腫瘤免疫治療的藥物IFN-α2、Roferon-A用于治療IIB/III期黑色素瘤，近年來投入市場使用的腫瘤免疫治療藥品或療法已有了長足發(fā)展。2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)*抗腫瘤血管藥物，抗VEGF單克隆抗體Avastin用于轉(zhuǎn)移性大腸癌的一線治療，后批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌及HER2陰性乳腺癌。2010年，由美國Dendreon公司生產(chǎn)的Provenge成為FDA批準(zhǔn)正式上市的*腫瘤疫苗，Provenge是一種自身DC提呈的腫瘤抗原多肽疫苗，用于晚期尤其是對(duì)激素療法失效的前列腺癌患者。2011年，美國FDA批準(zhǔn)上市的易普利姆瑪（Ipilimumab）作為一種特異性中和人CTLA4的全人源單克隆抗體被用于治療晚期黑色素瘤。這些腫瘤免疫治療研究歷*的重大突破，不僅鼓舞了腫瘤免疫治療研發(fā)人員，更增強(qiáng)了人們對(duì)于克服腫瘤的信心。

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